Khoảng 170 triệu người trên thế giới bị nhiễm virus viêm gan C (HCV). Các trị liệu hiện nay đối với nhiễm HCV mạn tính (Bảng 34.1) chỉ có hiệu quả ở khoảng 50% bệnh nhân. Ngoài ra, các trị liệu đều tốn kém, kéo dài, liên quan với các tác dụng phụ đáng kể và không thích hợp cho tất cả bệnh nhân. May thay, hiện nay nhiều phương pháp điều trị mới đối với nhiễm HCV đang được thiết kế và đánh giá trong các nghiên cứu tiền lâm sàng trên động vật và trên người. Đối với những bệnh nhân bị nhiễm viêm gan C mạn tính, một trị liệu lý tưởng nên có hiệu quả cao, sinh khả dụng đường uống, không có tác dụng phụ nặng và có thể chấp nhận được. Trong khi một thuốc như thế không chắc sẽ được phát triển trong tương lai gần, một số hợp chất mới và hứa hẹn có thể cải thiện đáng kể các lựa chọn điều trị hiện tại. Nhiều hợp chất đã được thiết kế dựa trên cơ sở nhận thức về cơ chế sao chép của HCV, sự đi vào tế bào và đáp ứng miễn dịch tế bào của vật chủ. Các hợp chất khác có thể làm chậm sự tiến triển của bệnh gan. Trong chương này, chúng tôi nêu bật và tóm tắt nhiều chất trong số này đang được phát triển và nghiên cứu. I. Các thuốc điều trị viêm gan C ở các phase phát triển khác nhau Thử nghiệm chống xơ hóa trên phạm vi rộng đã không đạt được kết quả xét về tác dụng chống xơ hóa ALT: alanine aminotransferase; HCIg: globulin miễn dịch kháng HCV tăng miễn dịch, HCV: virus viêm gan C; IMPDH: inosine monophosphate dehydrogenase; IRES: Các vị trí đi vào bên trong ribosome; MU: triệu đơn vị; NK: tế bào diệt tự nhiên; PEG-IFN: interferon pegylat hóa; SC: tiêm dưới da. * Ribavirin không được duyệt dưới dạng đơn trị liệu, nhưng là một phần của trị liệu phối hợp với IFN-α † Tương ứng với genotype của HCV và thể trọng. II.Các đáp ứng miễn dịch của vật chủ và các trị liệu miễn dịch Đáp ứng miễn dịch tế bào đóng vai trò quan trọng trong nhiễm HCV. Các đáp ứng của tế bào T CD4+ và CD8+ mạnh và đa đặc hiệu liên quan với sự thanh thải virus và sự bình phục. Đáp ứng của tế bào T nhớ đặc hiệu với HCV phát hiện được ở máu ngoại vi trong nhiều thập kỷ và có thể làm trung gian cho sự thanh thải virus nhanh vào lúc tái nhiễm. Ngược lại, đáp ứng tế bào T không đầy đủ, đặc biệt là khi kết hợp với đột biến của virus có liên quan với nhiễm virus kéo dài và viêm gan mạn tính. Một khi nhiễm virus kéo dài, điển hình là số lượng các tế bào T đặc hiệu với HCV thấp và các chức năng của chất tác động lên sự tăng sinh, cytokine và độc tế bào của chúng bị suy yếu. Chưa rõ có phải trị liệu chống virus có thể dẫn đến tái lập đáp ứng miễn dịch tế bào hay không. Tuy nhiên, đáp ứng miễn dịch tế bào vẫn là một mục tiêu hấp dẫn cho sự can thiệp điều trị. 1.Interferon Các interferon (IFN) ở người được phân loại dựa trên thụ thể trên bề mặt của tế bào mà chúng gắn kết. Các IFN type 1 gắn kết với IFNAR1/IFNAR2 là thụ thể heterodimer của IFN-α và bao gồm 21 nhóm phụ không alen của IFN-α, IFN-β, IFN-ω và IFN-τ. IFN-γ, là một IFN type 2, gắn kết với một thụ thể đơn độc trên bề mặt tế bào và có hoạt tính kháng virus, chống xơ hóa và điều biến miễn dịch, kích thích đáp ứng của tế bào T hỗ trợ (Th)1. Ba cytokine mới phân chia nhận dạng trình tự với các IFN type 1 và gắn kết với một thụ thể mới trên bề mặt tế bào. 2.Chất gây cảm ứng sinh interferon (IFN) dùng đường uống Các chất gây cảm ứng sinh IFN dùng đường uống có tiềm năng tạo ra một đáp ứng miễn dịch hiệu quả bằng cách cảm ứng hoặc điều biến các đáp ứng của cytokine ở chỗ tiêm, hoặc bổ sung hay thay thế cho IFN dùng đường tiêm. Đã có nhiều cố gắng để nhận dạng các chất gây cảm ứng cả IFN và các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh khác, nhưng thách thức chính trong việc sử dụng các thuốc này ở dạng trị liệu đường uống chống lại nhiễm HCV mạn tính là việc chuyển giao các liều có hiệu quả đến gan. Các thuốc đã biết gây cảm ứng IFN-α và các cytokine khác bao gồm (trong số nhiều loại) những thuốc có trọng lượng phân tử tương đối cao như các dẫn xuất RNA chuỗi kép (poly I:C) và CpG oligonucleotide. Các phân tử có trọng lượng phân tử thấp có thể có các đặc tính điều biến miễn dịch hữu ích nhưng với một xác suất hấp thu đường uống hợp lý. Trong số nhiều hợp chất nghiên cứu, một số chất đã được tiến hành các thử nghiệm lâm sàng đối với viêm gan virus mạn tính. 2 nhóm hóa học được đề xuất thêm bao gồm imidazoquinolone imiquimod và resiquimod và ANA245 và ANA791 là các chất tương tự nucleoside. 3.Phân tử giống ribavirin Ribavirin là một nucleoside tổng hợp giống guanosine. Khi dùng ở dạng đơn trị liệu, ribavirin không hiệu quả trong việc tạo ra sự thanh thải virus kéo dài, nhưng làm tăng đáng kể tốc độ thanh thải virus kéo dài sau khi trị liệu bằng IFN. Chưa rõ cơ chế nhờ đó ribavirin làm tăng hiệu quả của IFN, nhưng 4 cơ chế đã được đề xuất: hoạt tính qua trung gian miễn dịch trên sự cân bằng Th1/Th2 của vật chủ, ức chế hoạt tính của inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), ức chế nhẹ RdRp của virus và cảm ứng gây đột biến RNA. Thiếu máu tan huyết là một tác dụng phụ thường gặp làm hạn chế việc dùng ribavirin và nhấn mạnh sự cần thiết dùng các phân tử khác có cơ chế và hiệu quả tương tự nhưng độc tính giảm. 4.Thuốc điều biến miễn dịch khác Một vài thuốc điều biến miễn dịch dùng đường tiêm hiện nay đang được sử dụng phối hợp với IFN hoặc PEG-IFN trong các thử nghiệm lâm sàng. Những thuốc này bao gồm (1) histamine dihydrochloride, là chất ức chế đại thực bào, có nguồn gốc từ stress oxy hóa và viêm và hiện nay đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm phase 2 phối hợp với PEG-IFN và ribavirin, và (2) thymosin α-1, là chất đẩy mạnh sự trưởng thành của tế bào T và tế bào diệt tự nhiên (NK) và biệt hóa các tế bào mầm đa năng. Các kết quả sơ bộ với thymosin α-1 và IFN-α không xác định được. Hiện nay thymosin α-1 đang được đánh giá trong các thử nghiệm phase 2 và phase 3 lớn phối hợp với PEG-IFN-α. III.Tiến triển của bệnh gan Nếu không thể tiệt trừ HCV, một cách tiếp cận khác là làm chậm sự tiến triển của bệnh gan. Xơ gan là một biến chứng nặng về mô học của nhiễm HCV mạn tính, dẫn đến xơ gan trong vòng 10-50 năm. Trong thời gian tiến triển xơ hóa, các tế bào hình sao của gan bị biến đổi từ trạng thái nghỉ sang trạng thái được hoạt hóa. Quá trình này được đặc trưng bởi sự tăng sản xuất chất cơ bản ngoại bào, tạo xơ và biểu hiện mới của α-actin của tế bào cơ trơn phù hợp với sự biến đổi tế bào sang nguyên bào sợi cơ. Tuy nhiên, một vài cách tiếp cận chống xơ hóa về lý thuyết có thể áp dụng được. Giảm viêm hoặc đáp ứng của vật chủ để tránh hoạt hóa tế bào hình sao. Acid ursodeoxycholic và các chất đối kháng TNF-α có thể có một ít công dụng trong việc điều trị bệnh viêm gan. Trực tiếp điều hòa giảm sự hoạt hóa tế bào hình sao. Cách tiếp cận thực tế nhất là làm giảm stress oxy hóa. Những mục tiêu có thể được bao gồm các chất chống oxy hóa như α-tocopherol (vitamin E), các cytokine IFN-α và yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF), thụ thể nhân hoạt hóayếu tốtăng sinh peroxisome (PPAR), bao gồm PPARγ, qua các ligand (thiazolidinedione) điều hòa giảm sự hoạt hóa tế bào hình sao. Trung hòa các đáp ứng của tế bào hình sao về tăng sinh, tạo xơ, co lại và/hoặc tiền viêm. Nhiều chất ức chế các cytokine tăng sinh, bao gồm PDGF, FGF và TGF-α báo hiệu qua các thụ thể tyrosine kinase, đang ở trong các thử nghiệm lâm sàng về những bệnh khác. Các chất đối kháng TGF-β có thể có tác dụng kép ức chế sự sản xuất chất cơ bản và thúc đẩy sự thoái biến chất này. Các chất đối kháng endothelin-1 đã được thử nghiệm ở dạng thuốc chống xơ hóa và thuốc làm giảm áp lực tĩnh mạnh cửa. Cuối cùng, halofuginone - một hợp chất chống cầu trùng, có hoạt tính chống xơ hóa. Kích thích sự chết tế bào theo chương trình của tế bào hình sao. Một nghiên cứu mới đây sử dụng gliotoxin đã làm giảm xơ hóa ở chuột cống có tổn thương gan do CCl4. Các đích thêm có thể bao gồm các thụ thể TRAIL (ligand gây cảm ứng-liên quan đến chết tế bào theo chương trình-yếu tố hoại tử khối u). Tăng thoái biến chất cơ bản ở vùng sẹo bằng cách kích thích tế bào sản xuất các protease của chất cơ bản, điều hòa giảm các chất ức chế của chúng, hoặc trực tiếp sử dụng các protease của chất cơ bản. Ngoài việc phòng ngừa sự tạo sẹo mới, trị liệu chống xơ hóa sẽ cần kích thích sự tái hấp thu chất cơ bản hiện có. Sử dụng trực tiếp metalloproteinase mRNA qua trị liệu gen ở các mô hình xơ gan trên động vật đã xác định là về nguyên tắc, chất cơ bản có thể được tái hấp thu. IV.Kết luận Tổ chức Y tế Thế giới đã ước tính là 3-4 triệu người trên thế giới bị nhiễm mới virus viêm gan C mỗi năm. Cần có nghiên cứu chất lượng cao, tập trung vào bệnh nhân để phát triển các trị liệu được cải thiện nhằm điều trị đa số bệnh nhân viêm gan C một cách hiệu quả và kinh tế, và cuối cùng để phát triển các văcxin dự phòng. Để đạt đến bước phát triển cuối cùng đó, nhiều tiến bộ và hiểu biết mới đây về sinh học phân tử của HCV và bệnh sinh miễn dịch của vật chủ về bệnh này sẽ tiếp tục để giúp chúng ta hiểu được quá trình nhiễm bệnh và nhận biết được các đích mới tiềm năng cho sự phát triển thuốc. Những kiến thức đó sẽ đem lại nhiều cơ hội cung cấp cho bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính các liệu pháp nhắm trúng đích mới hơn, hiệu quả hơn và phù hợp hơn trên từng bệnh nhân. Nguồn: drthuthuy.com
